新闻转载关于曲妥珠单抗，你关心的 10 个问题都在这里了！

xuhui6395

曲妥珠单抗作为HER-2阳性乳腺癌患者的重要药物，一直备受关注。其作用机制如何哪些患者可以使用心脏性如何防治耐药如何处理疫情当下，居家注获益如何本文整理了10个问题，供大家参考。





（如需了解曲妥珠单抗相关的基因突变、不同基因突变对靶向药物的影响、比较新临床试验等内容请登录「AI智医查」查阅）





1、首个用于治疗体瘤的人源化单克隆抗体


自1984年首次发现基因、1985年将其命为HER2，到1987年证HER2是乳腺癌驱动基因、1989年人源化曲妥珠单抗，再到1998年获批上市，曲妥珠单抗已经走过了十多个年头，可谓「一路艰辛」。





H0648、HERA、NS、BCIRG-006、APHINITY、NCCTGN9831等研究证，论从早期到晚期、单靶到双靶，还是从辅助、新辅助到晚期一线治疗，曲妥珠单抗均显著改善HER2阳性乳腺癌患者预后、延长总生存期，CSCO和CBCS、NCCN、ESMO等指南均推荐其为HER2阳性乳腺癌的标准治疗药物。


曲妥珠单抗是首个以HER2为靶点的靶向药，是首个用于治疗体瘤的人源化单克隆抗体，是首个成功以生物标志物为指导的抗癌药物，具有里程碑式的意义。


2、作用机制:抑制PI3KAKT通路


曲妥珠单抗的作用机制主要是抑制PI3KAKT信号通路、诱导细胞周期阻滞、介导抗体依赖的细胞介导的细胞作用（ADCC）、抑制DNA损伤修复、抑制血管生成及诱导免疫应答等。





曲妥珠单抗通过其抗原结合部位（F）结合于HER2受体的胞外域后，破坏HER2同源二聚体及HER2-HER3异源二聚体的形成，从而抑制PI3KAKT信号通路的激活及细胞生长；


曲妥珠单抗通过其F段与NK细胞、抗原提呈细胞或免疫效应细胞的Fγ受体Ⅲ结合，启动ADCC，使免疫效应细胞分泌穿孔素和颗粒酶来诱导肿瘤细胞凋亡。


3、哪些肿瘤患者可以使用曲妥珠单抗?


目前曲妥珠单抗已获批的适应症如下：


（1）转移性乳腺癌：


本品适用于HER2阳性的转移性乳腺癌：


①作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；


②与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者


（2）乳腺癌辅助治疗：


本品适用于HER2阳性的早期乳腺癌：


①接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的单药辅助治疗；


②多柔比星和环磷酰胺化疗后序贯本品与紫杉醇或多西他赛的联合辅助治疗；


③与多西他赛和卡铂联合的辅助治疗；


④与化疗联合新辅助治疗，继以辅助治疗，用于局部晚期（包括炎性）或者肿瘤直径2的乳腺癌。


（3）转移性胃癌：


本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。


有研究提示部分食管癌患者HER2基因扩增，NRGORTOG-1010是首个在未经治HER2阳性食管癌中评估曲妥珠单抗联合联疗法（紫杉醇+卡铂+放疗）能否提高病生存期的研究，结果显示将曲妥珠单抗加入新辅助放化疗中效。


此外，部分研究表明HER2阳性的结直肠癌（CRC）患者具有更高侵袭性和更差的预后，HERACLES-A、MOUNTAINEER、MP等多项研究表明靶向HER2治疗CRC具有重要价值，但到目前为止还没有专门针对HER2的靶向药物被批准用于CRC。


4、乳腺癌脑转移:或可尝试大剂量曲妥珠单抗


40%~50%的HER2阳性晚期乳腺癌患者会出现脑转移，一直缺乏有效治疗手段。


曲妥珠单抗、帕妥珠单抗均为大分子、较难通过血脑屏障，但有研究提示颅内异种移植模型中曲妥珠单抗的疗效与剂量成正相关。


PATRICIA研究评估了帕妥珠单抗联合大剂量曲妥珠单抗（每周6）治疗HER2阳性晚期乳腺癌脑转移的有效性和安全性，结果显示中枢神经系统客观缓解率为11%，4个月和6个月临床获益率分别为68%和51%。





其中2例患者因3级不良事件（左心室功能不全和癫痫发作）终止研究，5级不良事件，未出现新的不良事件。虽然客观缓解率不高，但是4个月临床获益率高达68%，并且2例患者颅内颅外疾病稳定持续超过2年，可见帕妥珠单抗联合大剂量曲妥珠单抗对于部分HER2阳性晚期转移性乳腺癌及脑转移进展的患者初显疗效。


目前曲妥珠单抗的使用有两种方案：单周和周方案。


（1）乳腺癌


单周给药方案：


初始负荷剂量为4，静脉输注90分钟以上，之后每周维持剂量为2。如果患者在首次输注时耐受性良好，则后续输注可改为30分钟。


周给药方案：


初始负荷剂量为8，随后维持剂量6、每周给药一次，输注时间约为90分钟。


（2）转移性胃癌


推荐周给药方案：


初始负荷剂量为8，随后维持剂量6、每周给药一次，输注时间约为90分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为30分钟。


早期乳腺癌使用曲妥珠单抗治疗1年，不建议延长治疗超过1年；而晚期乳腺癌及胃癌可使用曲妥珠单抗治疗直至疾病进展或不可耐受的性。


6、早期乳腺癌术后曲妥珠单抗:1年6个月9周


对于HER2阳性早期乳腺癌患者，术后曲妥珠单抗辅助治疗的标准疗程为1年，超过1年并未显著改善生存。多项RCT研究探索了曲妥珠单抗9周或6个月对比1年维持治疗的效果，结果不一。





一项纳入上述研究进行非劣效检验的荟萃分析表明，6个月曲妥珠单抗治疗不劣效于12个月，但9周的治疗则未达到。


在安全性方面，短疗程与1年标准疗程相比，充血性心力衰竭风险显著减少47%。可见，对于HER2阳性早期乳腺癌患者，术后曲妥珠单抗辅助治疗6个月短疗程与1年标准疗程相比，病生存和总体生存结局相似，但心脏性发生风险较低。


对于复发风险较低或心脏风险较高的HER2阳性早期乳腺癌患者，短疗程可能为首选。


7、国产曲妥珠单抗:汉曲


曲妥珠单抗原研药（赫赛汀）在上市二十余年，2022年进入医保后经多次降价，从比较初单支定价245万元降至5500元（440瓶）。虽然降幅明显，但仍价格高昂；且单瓶440剂量，相对西方体格娇小的国人来说容易浪费，造成了「余液管理」的「麻烦事」。


汉曲是由复宏汉霖自主研发和生产的国产曲妥珠单抗生物类似药。HLX02-BC01研究头对头比对了汉曲与赫赛汀在HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效、安全性和免疫原性，证两者在疗效、安全性和免疫原性方面均临床意义的差别。2022年7月、8月，汉曲先后在欧盟、获批上市。


汉曲在国内定价为1688元瓶（150），不仅价格便宜，而且不含防腐剂苯甲醇、减少了过敏风险。此外，人性化的剂量设计（15060），灵活的用药组合能够比较大程度避免药物浪费，减少患者经济负担。


8、曲妥珠单抗心脏性管理


曲妥珠单抗会导致心脏性，尤其是与蒽环类化疗药物联用时。早期研究发现曲妥珠单抗可致左心血分数（LVEF）下降3%~27%，亦会导致心律失常、高血压、有症状的心力衰竭、心肌病和心源性死亡等。


抗HER2靶向治疗诱发心脏性的危险因素包括：年龄、既往使用蒽环类药物、冠心病、高血压、糖尿病、吸烟史、心脏血分数下降、肥胖等。国内外多项指南建议重视曲妥珠单抗心脏性的全程管理：


9、曲妥珠单抗耐药后治疗


曲妥珠单抗的耐药机制主要包括HER2基因突变、PI3KAKT信号通路异常激活、肿瘤干细胞的自我更新、宿主免疫调控、上皮-间质转化、表观遗传学影响等。


克服曲妥珠单抗耐药的主要方法是联合用药，如联合使用PI3KAKT及RMAPK信号通路抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如吡咯替尼、拉帕替尼、抗体偶联类药物T-DM1、细胞周期素依赖性激酶抑制剂（CDKI）以及增加肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）等。目前有两种方案可供选择：


方案一：吡咯替尼拉帕替尼+化疗，若再次疾病进展可使用T-DM1；


方案二：首先使用T-DM1，若再次疾病进展可使用吡咯替尼拉帕替尼+化疗。


10、疫情当下，如何破解就医难困局?——居家皮下注曲妥珠单抗


如今新冠疫情全球肆虐、似休止，对需要定期就医治疗或复查的肿瘤患者带来了巨大挑战。就拿曲妥珠单抗来说，论是单周方案还是周方案，均需定期就医静脉输注，在疫情防控层层加码的形势下，这似乎是一件非常困难的事。


2022年4月，BELIS研究对医疗专业技术人员上门为HER2阳性早期乳腺癌居家患者皮下注曲妥珠单抗的安全性和耐受性以及患者报告结局进行了评估，入组患者连续进行3个阶段治疗：


住院给予曲妥珠单抗静脉注3个周期、皮下注3个周期、居家给予曲妥珠单抗皮下注6个周期。


结果显示曲妥珠单抗皮下注与静脉注相比，未见新的安全问题，注部位不良反应较轻。所有患者认为居家注获益大（22%）或很大（78%）。且皮下注比较，所需医疗资源较少，受到患者及医务人员高度欢迎。






除了先天优势，ERBB2结直肠癌阿法替尼本身的产品属性也极为高端，在市场竞争中才能保持不败。Al智医查肿瘤,癌症基因查询平台,检测,筛查相关症状,精准,全面解答患者的疑虑,并结合临床试验的信息,为患者提供更多选择！https://www.aizhiyicha.com/